La historia transcurre en un mundo en el que viven humanos y Youma (en el manga se llaman espectros). Los Youma son criaturas depredadoras de seres humanos. Una característica de estos monstruos es que se pueden convertir en cualquier persona, y así pueden actuar sin ser percibidos por los demás. Para poder acabar con ellos, los humanos tienen que recibir la ayuda de unas guerreras llamadas Claymore, llamadas así por la gran espada que portan. Estas guerreras fueron creadas bajo una organización (La Hermandad) cuando eran humanas, con la cualidad de que por su sangre fluye el poder de un Youma, para así poder aniquilarlos más rápidamente. La característica más destacada de una Claymore son sus ojos plateados, y por esta razón son conocidas como "Brujas de ojos plateados".

Una de estas Claymore, llamada Clare, es la protagonista de este anime, la cual va de ciudad en ciudad (acompañada de un niño llamado Raki) aniquilando Youma y desafiando en cada momento a la muerte.